GRK2 no Alzheimer: Compound 10 abranda a progressão da demência

A demência continua a ser um problema devastador para milhões de pessoas em todo o mundo e mantém-se teimosamente resistente a tratamentos eficazes.

Agora, cientistas identificaram um novo alvo molecular que poderá abrir caminho a terapias futuras - e já utilizaram essa descoberta para abrandar a progressão da demência em ratinhos.

Um novo alvo molecular no Alzheimer: a enzima GRK2

O alvo em causa é uma enzima essencial chamada quinase 2 de receptores acoplados à proteína G (GRK2), que contribui para a saúde e o bom funcionamento das células humanas. Entre as suas funções está ajudar as células a responder de forma adequada a situações de stress e de sobrecarga.

Contudo, além da forma normal de GRK2, existe também uma versão modificada e inactiva.

Esta GRK2 disfuncional tende a acumular-se junto das mitocôndrias, as “centrais energéticas” das células. Tendo em conta as ligações conhecidas entre mitocôndrias e a doença de Alzheimer, uma equipa liderada por investigadores da ETH Zurique, na Suíça, quis perceber se poderia existir uma ligação directa entre a GRK2 e a demência.

Os resultados reunidos apontam fortemente nesse sentido.

"A doença de Alzheimer é a forma mais frequente de demência e não tem cura", escrevem os investigadores no artigo publicado.

"Na procura de um alvo farmacológico, focámo-nos na quinase 2 de receptores acoplados à proteína G (GRK2). A GRK2 exerce um vasto conjunto de actividades neuroprotectoras, mas o impacto da GRK2 na patogénese da doença de Alzheimer não é compreendido."

O que a GRK2 inactiva faz às mitocôndrias e à amiloide-beta

Para explorar esta hipótese, os cientistas estudaram modelos de Alzheimer em ratinhos e analisaram também várias amostras de tecido cerebral humano de pessoas com este tipo de demência. O objectivo foi detectar a presença de GRK2 nas duas formas (normal e inactiva) e perceber que efeitos biológicos poderia estar a desencadear.

Tanto nos ratinhos como nos humanos, as células cerebrais exibiam níveis elevados da forma anormal de GRK2.

Além disso, nos modelos animais, a equipa observou que a GRK2 inactiva favorecia a produção da proteína amiloide-beta, estreitamente associada à doença de Alzheimer.

Ao aprofundarem a análise, verificaram que a versão inactiva da GRK2 se ia acumulando em grandes quantidades, formando agregados - um comportamento de “aglomerar” semelhante ao da amiloide-beta à medida que a doença avançava - e acabava por se depositar nas mitocôndrias, comprometendo o seu funcionamento.

"Os agregados de GRK2 bloqueiam os poros das mitocôndrias, reduzindo a quantidade de energia que conseguem fornecer e levando a uma situação de stress no interior das células", explica a farmacologista molecular Ursula Quitterer, da ETH Zurique.

Isto sugere a existência de um ciclo prejudicial.

À medida que as células cerebrais ficam sob maior stress, é produzida mais GRK2 inactiva, o que agrava ainda mais o problema: aumenta os danos nas mitocôndrias e, em paralelo, impulsiona uma maior produção de amiloide-beta.

Como acontece frequentemente no Alzheimer, separar com clareza o que é causa e o que é consequência na doença não é simples.

Compound 10: como o composto travou a agregação anormal de GRK2

Há, no entanto, um lado positivo. Com base no que aprenderam sobre a forma como a GRK2 inactiva “sabotava” as células, os investigadores desenvolveram um composto químico a que deram o nome de Compound 10.

Em experiências laboratoriais com ratinhos e com células humanas, este composto conseguiu impedir que as enzimas GRK2 anormais se agregassem. Com isso, as mitocôndrias passaram a funcionar de forma mais eficaz, acumulou-se menos amiloide-beta e as células nervosas mantiveram-se funcionais.

Nos animais, o Compound 10 revelou-se eficaz a abrandar a progressão da demência e surgiram também indícios de efeitos anti-envelhecimento noutros locais do organismo.

Apesar de ainda ser necessário muito trabalho antes de se chegar a fármacos que possam resultar em pessoas - incluindo a análise da GRK2 num conjunto maior de amostras de tecido cerebral humano - estes primeiros dados são encorajadores.

Um ponto particularmente relevante é o facto de a GRK2 não ter sido, até aqui, investigada em profundidade no contexto do Alzheimer. Tendo em conta as múltiplas variáveis e factores associados à doença, é provável que uma eventual cura venha a exigir uma abordagem que actue sobre várias alterações patológicas em simultâneo.

"O Alzheimer é uma doença muito complexa", afirma Quitterer.

"É por isso que é tão importante termos agora identificado uma nova proteína-alvo sob a forma de GRK2, bem como um ingrediente activo que actua através da GRK2 e, portanto, por um mecanismo diferente dos medicamentos existentes para o Alzheimer."

A investigação foi publicada na revista Cell Reports Medicine.