A lista de potenciais benefícios dos medicamentos GLP-1 continua a crescer. Uma nova revisão, composta maioritariamente por estudos pré-clínicos, associa estes populares fármacos para a diabetes e perda de peso à limitação das características moleculares da demência.
A revisão, realizada por investigadores da Universidade Anglia Ruskin, no Reino Unido, analisou 30 estudos publicados, feitos em culturas celulares e animais de laboratório.
Em concreto, a equipa avaliou os efeitos de quatro medicamentos GLP-1 distintos sobre a acumulação prejudicial das proteínas beta-amiloide e tau no cérebro, marcas características da doença de Alzheimer.
Dos estudos pré-clínicos considerados, 22 registaram uma diminuição das placas de beta-amiloide e 19 uma redução dos emaranhados de tau. Acredita-se que estas massas anormais de proteínas lesam e matam neurónios na doença de Alzheimer, embora estejam a surgir outros possíveis responsáveis.
Medicamentos GLP-1 e doença de Alzheimer
Ainda estamos longe de poder afirmar que medicamentos GLP-1, como Ozempic e Wegovy, possam diminuir o risco de demência, sobretudo porque a revisão identificou apenas dois pequenos ensaios em humanos.
Mesmo assim, o conjunto crescente de evidências obtidas em modelos celulares e animais da doença parece indicar que existe algum tipo de ligação.
"Esta nova revisão apresenta uma das análises mais abrangentes até agora sobre a forma como os medicamentos GLP‑1 interagem com os mecanismos subjacentes ao Alzheimer", afirma o fisiologista Simon Cork.
"O nosso estudo destaca várias vias biológicas através das quais os medicamentos GLP‑1 podem influenciar o Alzheimer, incluindo a redução da inflamação, a melhoria da sinalização da insulina no cérebro e a alteração de enzimas envolvidas na produção de beta-amiloide."
Os medicamentos GLP-1 devem o nome à hormona péptido semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), que imitam. Tecnicamente, são agonistas dos recetores GLP-1, pois atuam nos mesmos recetores celulares que a GLP-1 e desencadeiam a mesma resposta: abrandam a digestão, estimulam a libertação de insulina e reduzem o apetite.
São habitualmente conhecidos por marcas como Wegovy, Ozempic e Mounjaro, mas os ingredientes ativos são mais relevantes: os quatro analisados foram semaglutido, liraglutido, exenatido e dulaglutido.
Resultados dos estudos pré-clínicos
O liraglutido foi o ingrediente ativo mais representado na revisão e revelou-se o mais consistente na redução da beta-amiloide e da tau para níveis seguros.
O exenatido produziu o menor efeito no conjunto dos dados analisados, embora alguns estudos continuassem a associá-lo a níveis inferiores de beta-amiloide e tau.
Foram igualmente avaliados dois pequenos ensaios clínicos, mas os respetivos resultados foram contraditórios.
Num dos ensaios, o metabolismo das células cerebrais foi preservado; no outro, verificou-se uma redução da beta-amiloide em vesículas extracelulares. Contudo, nenhum demonstrou que os medicamentos GLP-1 reduzissem a acumulação de beta-amiloide no cérebro ou ajudassem a travar o declínio cognitivo.
"Embora ainda faltem estudos em humanos que demonstrem um impacto no declínio cognitivo, as evidências atuais apontam para que estes medicamentos possam ter um efeito preventivo, em vez de um efeito em doentes com défice cognitivo estabelecido", afirma Cork.
Investigações anteriores concluíram que, em alguns casos, as pessoas medicadas com GLP-1 têm menor probabilidade de desenvolver demência.
No entanto, outros estudos com pessoas em fases iniciais de Alzheimer ou com défice cognitivo ligeiro obtiveram resultados negativos. Um estudo publicado no ano passado não encontrou qualquer ligação entre o semaglutido e um abrandamento do declínio cognitivo.
Diabetes, obesidade e risco de demência
Sabe-se também que a obesidade e a diabetes - as duas condições para as quais os medicamentos GLP-1 foram desenvolvidos - têm ligações próprias à demência. Distinguir os diferentes mecanismos envolvidos e os seus efeitos subsequentes no risco de demência exigirá tempo.
É necessário investigar mais aprofundadamente de que forma os medicamentos GLP-1 poderão proteger contra a acumulação de proteínas tóxicas e a demência. Os investigadores sugerem que a redução da inflamação e da produção de proteínas, bem como uma melhor sinalização da insulina, poderão estar envolvidas.
"Com mais de três quartos dos estudos pré-clínicos a mostrarem reduções de beta-amiloide ou tau, e com os primeiros sinais a surgirem em estudos em humanos, os medicamentos GLP‑1 continuam a ser fortes candidatos para futuros ensaios de prevenção do Alzheimer", afirma Cork.
"São agora necessários ensaios clínicos maiores, em fases iniciais, para determinar se estes sinais promissores se traduzem realmente em benefícios concretos para os doentes."
A investigação foi publicada na revista Molecular and Cellular Neuroscience.
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