Obesidade paterna antes da conceção pode alterar o metabolismo dos filhos

O estilo de vida de um pai antes da conceção poderá afetar os seus futuros filhos de formas que os cientistas só agora começam a compreender.

Um novo estudo concluiu que a obesidade nos homens pode alterar pequenas moléculas presentes no esperma, chamadas microARNs, podendo influenciar a forma como os filhos processam o açúcar e acumulam gordura mais tarde na vida.

Investigadores da Universidade do Sul da Dinamarca, juntamente com colaboradores internacionais, encontraram indícios de que a alimentação e o peso de um homem antes de ter filhos podem afetar o metabolismo dos seus descendentes anos depois.

Os pais podem transmitir riscos de obesidade

Há muito que os cientistas sabem que a obesidade tende a ocorrer em famílias, mas os genes não explicam inteiramente esse fenómeno.

Estudos anteriores, incluindo investigações sobre o Inverno da Fome nos Países Baixos e a região sueca de Överkalix, indicaram que a alimentação pode afetar gerações futuras por outras vias.

Os investigadores procuraram perceber de que modo a dieta de um pai antes da conceção poderia influenciar uma criança. A explicação poderá estar nos espermatozoides e nas pequenas moléculas que transportam.

Testar as dietas dos pais

A hipótese foi testada em ratinhos. Um grupo de machos recebeu uma alimentação saudável e pobre em gordura, enquanto outro consumiu uma dieta rica em gordura e tornou-se obeso.

Um terceiro grupo começou por ficar obeso, mas posteriormente passou a comer alimentos saudáveis e perdeu peso antes do acasalamento.

Todos os ratinhos machos acasalaram depois com fêmeas saudáveis, e todas as crias foram criadas nas mesmas condições saudáveis. Isto permitiu aos investigadores centrarem-se exclusivamente no historial de saúde do pai.

Inicialmente, todas as crias pareciam saudáveis.

Filhos saudáveis revelam problemas ocultos

A primeira geração de descendentes apresentava aproximadamente o mesmo peso, independentemente do pai de que provinha. Contudo, análises mais aprofundadas revelaram diferenças importantes.

Os filhos machos de pais obesos apresentaram um controlo deficiente da glicose e menor sensibilidade à insulina. O respetivo tecido adiposo continha células de gordura aumentadas, enquanto os níveis de leptina subiram acentuadamente, sinais associados a disfunção metabólica.

“Monitorizámos durante seis meses o desenvolvimento dos descendentes [de machos obesos] e verificámos que, embora os animais não apresentassem alterações de peso, o seu metabolismo estava comprometido como se fossem obesos”, afirmou Jan Wilhelm Kornfeld, coordenador do estudo.

Efeitos mais ligeiros nas fêmeas

Nas descendentes fêmeas, os efeitos foram menos marcados.

“No caso das fêmeas, também observámos uma tendência [para a disfunção metabólica], mas não foi tão acentuada como nos machos”, disse Kornfeld.

“É como nos humanos: as mulheres são metabolicamente mais resilientes.”

Um dos resultados destacou-se de imediato. Os descendentes de pais que perderam peso antes da conceção apresentaram perfis metabólicos muito mais saudáveis. O sinal prejudicial pareceu ser reversível.

O tecido adiposo revela danos

Em seguida, os investigadores analisaram o que estava a acontecer no interior das células dos descendentes.

Recorrendo à espetrometria de massa, analisaram proteínas no tecido adiposo. Os resultados apontaram para problemas generalizados nas mitocôndrias, as estruturas responsáveis pela produção de energia celular.

As proteínas envolvidas na fosforilação oxidativa, na produção de ATP e na cadeia de transporte de eletrões estavam reduzidas tanto nos pais obesos como nos seus filhos.

Curiosamente, os efeitos herdados pareceram ser mais intensos no tecido adiposo. O tecido hepático dos pais obesos apresentava alterações associadas à obesidade, mas essas alterações não eram transmitidas aos descendentes da mesma forma.

Isto sugeriu que o tecido adiposo tinha um papel central na perturbação metabólica herdada.

Pequenas moléculas do esperma transportam sinais

A equipa procurou então identificar o desencadeador molecular destas mudanças.

A atenção voltou-se para os microARNs, pequenas sequências de material genético que ajudam a regular a produção de proteínas nas células.

Alguns microARNs contribuem para a saúde mitocondrial, mas estas moléculas benéficas estavam reduzidas nos ratinhos obesos e nos seus descendentes.

Ao mesmo tempo, outra família de microARN, denominada let-7, aumentou acentuadamente. Os níveis de let-7d e let-7e subiram no tecido adiposo dos pais obesos, surgiram nos respetivos espermatozoides e, mais tarde, foram detetados no tecido adiposo dos seus filhos.

A mesma assinatura molecular passou do pai para o filho.

Recriar a doença

Para determinar se o let-7 causava diretamente os problemas herdados, os investigadores realizaram uma experiência decisiva.

Injetaram em óvulos fertilizados de ratinhos saudáveis quantidades muito pequenas de let-7d ou let-7e. Outro grupo recebeu uma molécula de controlo inativa.

Os embriões desenvolveram-se normalmente e deram origem a crias com aspeto saudável. Porém, quando adultos, estes ratinhos desenvolveram os mesmos problemas metabólicos observados nos descendentes de pais obesos.

Tiveram dificuldades no controlo da glicose, demonstraram resistência à insulina e apresentaram função mitocondrial reduzida no tecido adiposo.

As moléculas let-7, por si só, bastaram para reproduzir a condição herdada.

As alterações começam após a fertilização

A equipa quis também saber em que momento estes efeitos surgiam pela primeira vez durante o desenvolvimento.

Os embriões injetados foram deixados dividir-se até alcançarem a fase de oito células, sendo depois analisada a atividade do seu ARN.

Mesmo neste ponto extremamente precoce, os embriões expostos ao let-7 já apresentavam atividade genética alterada, relacionada com a produção de energia mitocondrial.

A mensagem herdada começou a influenciar o desenvolvimento quase imediatamente após a fertilização.

Uma via biológica clara

Experiências adicionais revelaram outra peça importante do puzzle.

As moléculas let-7 suprimiam diretamente uma proteína chamada DICER1, uma enzima envolvida no processamento de outros microARNs.

Quando os níveis de DICER1 diminuíam, a regulação mitocondrial enfraquecia e a produção de energia baixava.

Os investigadores confirmaram que reduzir apenas o DICER1 diminuía o consumo de oxigénio nas células adiposas.

A cadeia biológica tornou-se mais clara. A obesidade aumentava os níveis de let-7, reduzindo a expressão de DICER1. Por sua vez, níveis inferiores de DICER1 perturbavam a função mitocondrial.

Os cientistas continuam à procura de respostas

Ainda assim, permanece um mistério por resolver.

Marcelo Mori é investigador na Universidade Estadual de Campinas, no Brasil, e colaborou no estudo.

“Algo que ainda precisamos de descobrir é como estes microARNs [let-7] também aumentam no esperma e de onde vêm”, afirmou Mori.

“É possível que sejam transferidos do tecido adiposo para a célula reprodutiva, como sugerem alguns indícios, mas essa continua a ser uma questão em aberto.”

Trabalhos anteriores de Mori mostraram que o exercício e outras intervenções associadas a um estilo de vida saudável podem aumentar a expressão de DICER, melhorando potencialmente a saúde metabólica.

O esperma humano apresenta o mesmo padrão

Os estudos em ratinhos levantam frequentemente dúvidas sobre se a mesma biologia se aplica aos humanos. Para investigar essa questão, os investigadores colaboraram com uma clínica de fertilidade dinamarquesa que acompanhava homens obesos durante programas de perda de peso.

Os cientistas mediram os níveis de let-7 em amostras de sémen recolhidas antes e depois da redução de peso.

O padrão correspondeu ao observado nas experiências com ratinhos. À medida que os homens perdiam peso, os níveis de let-7d e let-7e diminuíam.

“Os resultados mostram que, quanto mais peso o indivíduo perdeu, mais baixos foram os seus níveis de let-7 no sémen”, disse Mori.

As conclusões sugerem que o esperma humano pode transportar sinais metabólicos semelhantes ligados à obesidade.

A perda de peso pode inverter os riscos

Talvez o resultado mais promissor do estudo seja o facto de estes efeitos não serem permanentes.

Os sinais moleculares prejudiciais diminuíram após a perda de peso, tanto em ratinhos como em humanos.

Isto significa que a saúde de um pai antes da conceção pode influenciar os futuros filhos, mas essas mensagens biológicas também podem mudar.

A saúde dos pais molda os futuros filhos

“Tudo indica que é menos vantajoso ter filhos quando se está sob stress ou infetado, quando se ingerem demasiadas ou demasiado poucas calorias, ou quando se enfrenta qualquer outro problema de saúde”, afirmou Kornfeld.

“As crianças concebidas em condições desequilibradas tendem a ser menos saudáveis.”

O estudo revela uma forma de herança muito mais dinâmica do que os cientistas imaginaram em tempos. Pequenas moléculas no esperma parecem ser capazes de transportar informação sobre o estilo de vida de um pai para a geração seguinte.

No entanto, ao contrário das mutações no ADN, estes sinais poderão ainda ser reescritos antes de a conceção começar.